Quyền thế của Trần Chân ngày càng lớn. Tháng 7 năm 1518, vua Chiêu Tông tin theo lời gièm pha của các cận thần, sợ Trần Chân cướp ngôi, bèn dụ Trần Chân vào cung giết chết.

Các thủ hạ của Trần Chân là Nguyễn Kính, Nguyễn Ánh, Hoàng Duy Nhạc mang quân đánh kinh đô báo thù.

Vua Chiêu tông không chống nổi, đang đêm phải bỏ chạy sang dinh Bồ Đề ở Gia Lâm để tránh.

Bấy giờ, Trịnh Tuy đóng quân ở xứ Sơn Nam có hơn 1 vạn người, nghe tin vua chạy ra ngoài, quân lính tan cả. Thế là quân Nguyễn Kính thả sức cướp phá, trong thành sạch không. Chiêu Tông cho gọi Nguyễn Hoằng Dụ ra đánh Nguyễn Kính, nhưng Hoằng Dụ vì lần trước vừa bị Chiêu Tông sai quân truy sát, đào mồ cha nên lưỡng lự không đi.

Chiêu Tông bèn triệu thông gia của Trần Chân là Mạc Đăng Dung đang trấn thủ Hải Dương về cứu, rồi sai người đi dụ Nguyễn Kính. Nguyễn Kính đòi giết Chử Khải, Trịnh Hựu, Ngô Bính là những người gièm pha Trần Chân. Chiêu Tông nghe kế của Đàm Cử, bèn giết 3 người, nhưng Nguyễn Kính lại càng hoành hành, đóng quân không rút.

Tháng 9 năm 1518, Trịnh Tuy và văn thần Nguyễn Sư làm phản, lập người trong hoàng tộc khác là Lê Do, đổi niên hiệu là Thiên Hiến, làm hành diện ở xã Do Nha, huyện Từ Liêm. Tuy sai người dụ Nguyễn Kính, Kính thấy Tuy là người cùng phe với Trịnh Duy Sản và Trần Chân trước đây nên đồng lòng đi theo.

Trước thế lực phản quân ngày càng lớn, Chiêu Tông sai người đi mời Nguyễn Hoằng Dụ lần nữa và sai Mạc Đăng Dung cùng đi đánh Nguyễn Kính. Lần này thì ông đồng ý đem quân Thanh Hóa ra cứu. Tuy nhiên, quân Hoằng Dụ ra bắc giao chiến không lâu sau bị Nguyễn Kính đánh bại, chết rất nhiều. Ông tự liệu không địch nổi Nguyễn Kính, bèn bãi binh, bỏ chạy về Thanh Hóa, để một mình Mạc Đăng Dung ở lại cầm cự.

Không lâu sau, Nguyễn Hoằng Dụ mất ở Thanh Hoá, không rõ bao nhiêu tuổi. Cuộc biến loạn giữa các phe phái trong triều còn diễn ra trong nhiều năm tiếp theo. Về sau, Mạc Đăng Dung thắng thế, cướp ngôi nhà Lê, lập ra nhà Mạc.